Efeito neurobiológico pode explicar por que o tabagismo é porta de entrada para uso de cocaína, dizem os pesquisadores.

Efeito neurobiológico pode explicar por que o tabagismo é porta de entrada para uso de cocaína, dizem os pesquisadores.

20 de fevereiro de 2013Lori Whitten, NIDA Escritor Notas
A nicotina sensibiliza o cérebro do rato para os efeitos de dependência de cocaína, de acordo com pesquisa NIDA apoiado recente. Se as descobertas transitar para as pessoas, eles sugerem que a prevenção jovens de fumar pode reduzir sua vulnerabilidade ao abuso de cocaína e dependência, e dependentes de cocaína indivíduos podem facilitar o seu caminho para a recuperação ao parar de fumar.
Drs. Amir Levine, Eric R. Kandel e Denise Kandel conduziu a pesquisa com colegas da Universidade de Columbia. Em seus experimentos, os ratos que foram expostos cronicamente à nicotina exibiram mais comportamentos de dependência, como a dependência e as mudanças relacionadas com o cérebro, quando expostos à cocaína do que os ratos que nunca tiveram nicotina. O inverso, no entanto, não era verdade: pré-exposição a cocaína não amplificar os efeitos da nicotina. Os pesquisadores identificaram um efeito da nicotina induzida epigenética no sistema de recompensa do cérebro que podem estar subjacentes respostas dos animais expostos à nicotina "elevados à cocaína (ver caixa).
Esses achados podem ajudar a resolver uma controvérsia teórica. Duas hipóteses rivais têm sido avançadas para explicar por que os fumantes são mais propensos do que os não fumantes de abusar de outras drogas. Acordo o grupo Columbia resultados com a "porta de entrada" hipótese, que propõe que o uso inicial de uma pessoa de uma substância viciante fisiologicamente sensibiliza o seu cérebro para os efeitos de recompensa e de outras substâncias viciantes.
A alternativa para o "gateway" postula hipótese de que os padrões de uso de drogas em humanos simplesmente refletir que os mesmos fatores genéticos e ambientais que influenciam as pessoas a tomar um medicamento de primeira também promover o abuso de outras drogas. Embora os factores genéticos e ambientais desempenham um certo papel, em que esses padrões, são altamente improváveis ​​ter contribuído para os novos resultados, que foram obtidos com os animais de laboratório, que eram todos semelhantes geneticamente, levantado em conjunto, e sujeito às mesmas manipulações.Gravitando ao Prazer
O grupo Columbia usado um protocolo comum de laboratório para mostrar a sensibilidade que a nicotina aumenta animais para os efeitos de recompensa da cocaína. Chamado de preferência local condicionado, o protocolo utiliza tendência dos animais de freqüentar lugares onde eles tiveram experiências gratificantes. Maior a recompensa, mais forte o empate.
Os pesquisadores alimentados a um grupo de ratos de nicotina na sua água de beber e deu um grupo de controlo de água para liso 11 dias. Nos dias 8 a 11, que todos os ratinhos injectados uma vez por dia com a cocaína. Se os ratos encontraram a recompensa da cocaína, que posteriormente ficou na superfície da gaiola onde eles tinham recebido as injeções. Os ratos expostos a nicotina passou um tempo mais de 78 por cento da área do que os ratos do grupo que recebeu nenhuma nicotina, apesar de todos os ratinhos tinham experimentado o mesmo número de injecções de cocaína. Este resultado indica que os ratos expostos a nicotina tem uma maior sensibilidade aos efeitos de recompensa da cocaína. Eles também exibiram sensibilização locomotora aproximadamente o dobro do induzido pela cocaína como os ratos que não haviam sido expostos à nicotina.
Os resultados destes testes comportamentais indicam que a exposição crónica ao anterior aumenta os efeitos da nicotina de cocaína. Em outros experimentos, os pesquisadores Columbia descobriu que este efeito priming só aparece quando a cocaína administração exposição à nicotina se sobrepõe, pelo menos, 1 dia. Por exemplo, numa experiência, os investigadores alimentados a um grupo de ratos de nicotina-atado de água, durante 7 dias e depois esperou 2 semanas antes da injecção dos animais com a cocaína. Estes animais reagiram à cocaína de forma diferente do que os ratos que não receberam nicotina.

A nicotina intensifica os efeitos da cocaína no comportamento do mouse

(A) A nicotina aumenta a sensibilidade aos efeitos da cocaína locomotores: os pesquisadores deram aos ratos água nicotina atado ou simples por 11 dias e injetado alguns dos animais com cocaína em dias 8-11 (barras vermelhas e verde). Todos os animais cocaína injetada-exibiu sensibilização locomotora: eles moviam-se mais após a quarta dose de cocaína do que eles fizeram depois da primeira. Exposição à nicotina reforçada este efeito (barra verde).

(B) A nicotina aumenta a preferência local condicionado: Ratos foram dadas cocaína em uma câmara e de solução salina na outra. Quando colocado entre as duas câmaras e se podem mover livremente entre eles, os animais apresentaram uma acentuada preferência para passar tempo no um em que tinham recebido a cocaína. Ratos que anteriormente tinham sido alimentados nicotina atado água por 7 dias (barra verde) exibiu a preferência em maior grau do que os que tinham sido dadas água pura (laranja bar).

(C) A cocaína não aumentar a resposta locomotora à nicotina: Mice não exibiram qualquer aumento maior na actividade locomotora quando administrado infusões de nicotina do que quando administrado com água. Sete dias de beber cocaína atado água não mudar esse resultado.
* P <0,05, ** P <0,01

Sistema de Recompensa sensibilizados

Exame dos cérebros dos animais revelou que a exposição à nicotina crônica amplificado efeitos induzida pela cocaína neurobiológicos que promovem o vício. Em comparação com os animais do grupo de controle, a nicotina expostas animais tiveram:

Um aumento de 74 por cento em FosB expressão no estriado (FosB é uma proteína que tem sido demonstrado que regulam as alterações celulares que estão na base de vários efeitos de drogas que causam dependência)
Um aumento de 40 por cento maior nos níveis de ARNm no estriado FosB
Uma redução muito maior no núcleo accumbens (NAc) de potenciação de longo prazo (LTP), o reforço da transmissão de sinais entre células nervosas após estimulação síncrono

Ao aumentar a sensibilidade aos efeitos de recompensa da cocaína, os aumentos de expressão FosB no estriado aumentar a motivação para tomar a droga. Reduções LTP no NAC melhorar as propriedades de recompensa do que a cocaína. A redução da LTP é pensado para comprometer uma via inibitória, deixando o prosencéfalo mais sensível à cocaína.

Os aumentos crônica de nicotina induzidas na atividade FosB estriatal diretamente correlacionada com a sensibilização locomotora aumentada, a preferência local condicionado e atenuação LTP. Em paralelo com as suas descobertas comportamentais e neurofisiológicos, os investigadores demonstraram que os efeitos da nicotina na expressão FosB foram unidireccional: pré-exposição crónica a cocaína não aumentou as respostas comportamentais da nicotina na sensibilização locomotora nem aumentou a nicotina induzida por atenuação de LTP.

Em experiências adicionais, os investigadores rastreada impacto nicotina crónica na induzidos por cocaína aumentos na expressão FosB a inibição de um grupo de enzimas, histona desacetilases, no estriado. Estas enzimas inibir a transcrição do gene FosB (ver caixa). Quando a nicotina inibe as enzimas, que enfraquece o seu efeito inibidor, e mais de o gene é expresso FosB.
E as pessoas?

Os pesquisadores Columbia seguinte virou-se para uma nova pergunta: Será que a nicotina exacerbar efeitos de dependência da cocaína em pessoas, bem como ratos? Se assim for, os indivíduos que são fumantes atuais no momento de iniciar o uso de cocaína deve evoluir para a dependência mais frequentemente do que os indivíduos que são fumantes quando eles usam cocaína. Com isso como sua hipótese, os pesquisadores analisaram dados do Estudo Nacional Longitudinal Epidemiológica das Consequências do álcool (NESARC). De fato, a prevalência de dependência de cocaína foi de 20 por cento entre os entrevistados que eram fumantes atuais quando iniciaram o uso de cocaína, e 6 por cento entre os inquiridos que nunca fumaram ou tinha parado de fumar antes que primeiro tomou cocaína. Apesar de não ser definitivo, este achado sugere que o fumo pode aumentar o risco de experimentar com cocaína vai levar ao vício.

Outra análise epidemiológica sugere que a maioria das pessoas que iniciam o uso de cocaína fazê-lo como fumantes atuais e, portanto, ter esse risco aumentado. Os dados para a análise foram abatidos a partir de histórias detalhadas de drogas de uso fornecidas por uma coorte de 1.160 nova-iorquinos a cada mês de idade de 15 a 35 anos de idade. Sessenta e cinco por cento da coorte fumaram em algum momento de suas vidas. Dos 28,1 por cento dos membros da coorte que iniciaram o uso de cocaína, 84,6 por cento tinham uma história de tabagismo e 81,2 por cento destes uso de cocaína iniciado em um mês, quando eles estavam ativamente de fumar, apenas 18,8 por cento o fizeram em um mês, quando eles não estavam fumando . A descoberta sugere que o tabagismo pode contribuir de forma significativa para as taxas de dependência de cocaína.
Introspecção poderosa

"Nossos resultados fornecem uma visão poderosa da forte influência de uma droga de passagem particular. Efeito da nicotina sobre a cocaína foi dramático e unidirecional, e nós podemos identificar um mecanismo epigenético pelo qual a nicotina amplifica os efeitos da cocaína ", diz o Dr. Eric Kandel. "Em seguida, pretendemos determinar se o álcool, uma substância que é muito diferente de nicotina, mas também é uma droga de passagem, tem este mesmo efeito molecular." Como um próximo passo crucial nesta linha de pesquisa, a equipe pretende investigar os mecanismos através do qual a inibição da nicotina de histona-desacetilase pode influenciar os receptores cerebrais e neurotransmissores para aumentar a sensibilidade à cocaína.

As conclusões da equipe Columbia apontar para pesquisa animal futuro que pode elucidar melhor os padrões de uso de drogas entre as pessoas. "Minha pesquisa epidemiológica mostrou que os indivíduos que foram expostos à nicotina ou pré-natal ou que começam a fumar durante a adolescência são mais propensos a fumar na idade adulta", diz Dra. Denise Kandel. "Investigadores podem usar modelos animais disponíveis para determinar se a inibição de histona-desacetilase, o que parece ser um efeito biológico fundamental de nicotina também está subjacente aos riscos acrescidos."

Os pesquisadores observam que os fatores de contexto e social também são importantes na progressão do uso de nicotina e álcool para o abuso de drogas ilícitas. Assim como drogas de entrada pode exercer a sua influência através de uma via biológica, os fatores de proteção, tais como ambientes enriquecidos e interações com os colegas que não usam substâncias também podem trabalhar através de neurobiologia. "Os cientistas desenvolveram modelos animais desses fatores ambientais e poderia averiguar se eles alteram efeito da nicotina priming e inibição de histona deacetilase", diz Dra. Denise Kandel.

"A nicotina inibição de histona deacetilase pode fundamentam os efeitos da droga em órgãos além do cérebro e influenciam as consequências do tabagismo na saúde", acrescenta o Dr. Levine. Por exemplo, diz ele, a nicotina é associada com a aterosclerose, uma doença com um impacto negativo sobre a saúde.

"Estes resultados foram surpreendentes", diz o Dr. John Satterlee da Divisão de NIDA de neurociência básica e Pesquisa do Comportamento. "Os cientistas não esperava nicotina para funcionar como um inibidor da histona desacetilase. Se validado, esta conclusão tem de saúde pública importante e implicações científicas. As pessoas pensaram que o álcool, nicotina, maconha e são drogas de entrada porque eles são mais acessíveis do que outras substâncias aditivas. Enquanto que ainda podia ser verdade, as novas descobertas apontam para um mecanismo molecular, que os cientistas podem agora explorar em detalhe. "

Capacidade epigenética mecanismo subjacente de nicotina para aumentar a sensibilidade de cocaína

Os investigadores Columbia rastreada reforço da nicotina de induzidos por cocaína aumenta na expressão FosB a um mecanismo epigenético. Tais mecanismos regular o fornecimento de uma proteína, tal como FosB, promovendo ou inibindo a transcrição de ARN do seu gene passo-a em primeiro lugar no processo de construção de proteínas. Mecanismos epigenéticos podem exercer seus efeitos por quimicamente mudança do DNA em si ou a coluna de proteínas histonas que as espirais de DNA dupla hélice ao redor em videira-como a forma.

Os cientistas sabem há algum tempo que o efeito de um aumento na epigenética histona-acetilação está subjacente a expressão FosB elevada no estriato em resposta a cocaína. Quando se ligam a grupos acetilo, histonas, estas proteínas e sua segmento de ADN adjacente separados uns dos outros. Como resultado, os genes situados no segmento separado aumentou a exposição a proteínas que activam a sua expressão no meio envolvente celular. A taxa de aumento da transcrição de ARN e a produção de proteína aumenta correspondentemente.

Efeito específico da nicotina epigenética, tal como identificado pelos pesquisadores Columbia, foi uma redução da enzima histona desacetilase no estriado. Esta enzima desempenha a função recíproca de acetilação, tirando grupos acetil de histonas. Normalmente acetilação, desacetilação da histona e trabalho em conjunto, acelerando e desacelerando a produção de proteína em circunstâncias que mudam sempre. Ao inibir a desacetilação das histonas, nicotina alterou esse equilíbrio a favor de acetilação no local do gene FosB, resultando na produção de proteína aumentada FosB.

Este estudo foi financiado por doações DA024001 NIDA, DA00081, DA000081, e DA024001.
Fonte-Levine, A.; Huang, Y.; Drisaldi, B.; Griffin, EA Jr.; Pollak, DD; Xu, S.; Yin, D.; SCHAFFRAN, C.; Kandel, DB; Kandel, ER. Mecanismo molecular para uma droga de passagem: As mudanças epigenéticas iniciadas pela expressão do gene nicotina privilegiada pela cocaína, Science Translational Medicine 3 (107): 107ra109.

Fonte-NIDA 

Artigo Traduzido Livremente pelo GT

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